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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

元正启新话“岁朝”******

　　赵文成

　　“元正启令节，嘉庆肇自兹。”这是晋代诗人辛萧咏年的诗句。元正亦称“元旦”，是每年的第一天。一年节令时序开启，美好喜庆的日子从这一天开始到来。因之，普天同庆，天下齐欢。

　　元正，又称一岁之朝。人们为了庆贺这个岁首之朝，往往或歌以诗，或绘以画等，采取多样的形式表现出对新年的期盼与欢愉。“岁朝图”应运而生。《汉书•孔光传》云：“岁之朝，曰三朝”。颜师古注：“年之朝，月之朝，日之朝，故曰三朝。”从我国魏晋南北朝时期，春节便被称为“岁朝”。“岁朝图”(或称“岁时清供图”)或已产生。它通常以静物为素材，配以贺岁的诗词，通过画中物品名称的谐音、民俗寓意或历史掌故，以祈求新年好运，春意盎然，让奔劳一年的人们，感到亲切温暖、欢慰欣悦。

　　据有关文献载，“岁朝图”始于唐代，至两宋，在宫廷中正式兴起。历史上著名的艺术家皇帝宋徽宗赵佶，每逢春节将临，便命画院的丹青妙手描绘冬季不能见到的花卉禽鸟，陈列在宫中以增添岁朝的喜庆气氛。真正意义上的第一幅“岁朝图”应是北宋赵昌所作的《岁朝图》，该图现藏于台北故宫博物院。统而观之，此图画面巨大，花团锦簇，铺天盖地、不留边隙地铺排，使之显得典丽浓郁，灿若云锦。适逢花开，恰瞻新岁，细审此图，画心一座空灵通透的湖石，右傍一石亭亭如笋，四周或以雅洁的梅花、红艳的山茶、清雅的水仙和美艳的长春花为素材，以朱砂、白粉、胭脂、石绿为基调，广施铺陈，巧饰取舍，从而使此图繁而不乱，色彩和谐美艳。这种铺排有序的安排，让画面展现出如蛰伏在四九寒天里的勃勃生机，透露着春天的讯息。这种意境富于清逸之诗趣，醇厚而有余韵，正是这幅画作流传千载而令人回味的审美所在。

　　画家赵昌以擅绘闻名，他长于写生，擅画花果，多作折枝花、兼工草虫，注重对景写生。宋人范镇《东斋记事》：赵昌“每晨露下时，绕栏槛谛玩，手中调色彩写之”。又自号“写生赵昌”。

　　由此可见，从宋元始“岁朝图”就已是岁末年初文人雅士应景的题材，从宫廷到民间莫不如此。其后，诸如明宪宗朱见深的《岁朝佳兆图》以及民间或以“钟道迎福”“百(柏)事(柿)如意”之类为题材的吉祥寓意图等，无不如此。同朝传诸后世的还有仇英的《岁朝图》。陈洪绶的《清供图》瓶中插梅，花绽新蕊，玉兰轻舒，素雅中带着清冷，虽佐以山茶吐丹，仍是“几点寒英，用尽东风力”，给人以新岁明艳清新之感。其后的任伯年、蒋廷锡、吴昌硕等无不喜作《岁朝图》。

　　在民间，“岁朝图”同样以年画的形式出现在百姓的新年庆典中。最具代表性的是清代乾隆年间以苏州桃花坞画家蔡卫源绘制的《岁朝图》为粉本，木版刻印的“姑苏版”年画《岁朝图》。这是一幅承前启后、能够反映清朝中期画院画风的年画作品之一，描绘的是一处高门大第的庭院，亭台、楼阁、水榭以及新年清晨人们欢娱的活动场景；远景是披雪的山脉，近景是爆竹点火的孩童与折梅的仕女。全图是以西湖孤山附近的行宫为背景而创作的。关于画家蔡卫源，传不详，仅在该作品中记有其名。此画在构图上受到南宋和明代院体画的影响，画面中树石、仕女、童子吸取了宋元以来花鸟人物的传统；同时，又受到西洋“泰西画法”的影响，采用了焦点透视和固有的中国散点透视相结合来表现建筑，其比例大体相称，层次丰富，纵深感强。这两种表现形式结合起来，既典雅工细，又不拘泥于传统的视角。画面上的诗文题跋，写出了春节的热闹祥和：“梅雪争春斗渐开，炮声催转岁朝来。红炉围座麟儿嬉，老翁携杖步琼台。”

　　醇厚的节令民俗审美，令人心驰神往。“岁朝图”的题材，正是元正节令的一种审美注脚。从“岁朝图”的绘画题材看，大概可以分为三类：一为花鸟奇石，一为人物图绘，另有岁时年景。其花鸟奇石类，常以瓶花为核心，点缀些许器物、仙花、瑞草、嘉果、奇石、文字吉语、古砖文玩等。这些花草果蔬，无不有着吉祥如意的含义。梅花象征着报喜，牡丹寓意富贵，瓶中荔枝意味着平安吉利，祥和欢喜。人物图绘类则是借助于神祇，悬挂钟馗、祖先等，祈祀驱邪降福。岁时年景类则主要描绘人们新年的欢乐场景。

　　关于“岁朝图”岁首之庆，今人汪曾祺曾有评说。他在一篇散文中写道：“曾见一幅旧画：一间茅屋，一个老者手捧一个瓦罐，内插梅花一枝，正要放到桌案，画上题曰：‘山家除夕无它事，插了梅花便过年。’这才是真正的‘岁朝清供’。”

　　画作的背后，体现的是中国人独特的审美品位。唯有尊重自然，顺应规律，回归质朴，才能撷取大自然最美的春意。岁朝清供，其灵魂就在一个“清”字。

　　传统的节日风俗，包含着人们对生命的自我关爱，为生命的延续赋予了诸多新意。闲话“岁朝清供”，为历史存照，为文化拂尘，为中华传统文化扬辉，无疑是一件令人心旷神怡之乐事，我们身在其中，乐其乐哉！

　　(作者系中国艺术研究院副研究员)

　　(《人民日报海外版 》2023年01月19日   第 12 版) 

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）